人の体を形作る細胞同士が交わす会話を読み取ることで病気の兆しを察知する、革新的医療技術が実用化に向かっている。血液中に含まれる「エクソソーム」と呼ばれる遺伝情報の小包を分析して体の異変を知る「リキッドバイオプシー」と呼ばれる技術である。あらゆる種類のがん細胞の発生を、腫瘍になる前に発見できる可能性を秘めている。ただし、実用化し、定期検診などで適用するためには、血液からエクソソームを迅速・簡単に抽出できる新たな技術が必要不可欠だった。AGCは、新しく開発したガラスのナノオーダー構造を制御する技術開発、生産技術などを投入し、エクソソーム捕捉フィルター「AGCスピンカラム」を開発している。

人の体の状態と活動を映す
情報の宝庫「エクソソーム」

日本人の死因の1位は悪性新生物、つまりがんである。がんは、早期発見できれば生存率が劇的に上がり、治療に要する患者の負担も軽減できる。加えて早期発見・早期対処は、財政を圧迫する社会課題となっている医療費高騰の解消に必要不可欠だ。しかし、ある程度大きくなった腫瘍の存在を知る画像診断の技術は着実に進歩しているものの、発生間もないがん細胞を早期発見するための技術は実現できていない。これは、初期のがん細胞の振る舞いが明確に分かっていなかったためだ。

そんな夢物語だったがんの早期診断に、ブレイクスルーが生まれた。「リキッドバイオプシー」という、たった1滴の血液から、がんの予兆を察知できる技術が実用化に向けて確実に進んでいるのだ。リキッドバイオプシーとは、「エクソソーム(細胞外小胞)」と呼ばれる細胞が分泌する遺伝情報の断片をカプセル化した微小粒子を抽出し、そこに内包された遺伝情報から病の診断や治療に必要な情報を読み取る診断技術である(図1)。腫瘍になる前の極早期のがん細胞の存在を、高精度かつ被験者の苦痛を伴うことなく発見できるため、早期診断技術の切り札として期待されている。

図1 病気の早期発見を可能にするリキッドバイオプシー

リキッドバイオプシーは、がんだけでなく、動脈硬化やアルツハイマー型認知症やパーキンソン病、さらには感染症など様々な病気の早期診断・治療に適用できる汎用性の高いイノベーションだ。このため、今、医学界の中で最もホットな研究対象となっている。

そもそも、リキッドバイオプシーで検査対象となる、病気の兆しを知らせる情報を含むエクソソームとは何なのだろうか。これからの医療のキーワードになるエクソソームについて、もう少し詳しく説明したい。

エクソソームとは、様々な細胞から分泌される、膜で囲まれた泡状の微粒子である。大きさは直径100nm前後で、インフルエンザウイルスとほぼ同じ大きさだ。1981年にその存在が発見されたが、当初は細胞の代謝の結果、生まれた老廃物を捨てるためのゴミ箱にすぎないと思われていた。

ところがその後の研究から、エクソソームの内部には、メッセンジャーRNA(mRNA)、マイクロRNA(miRNA)、たんぱく質など、体の状態や活動の様子を映す多くの情報伝達物質が詰まっていることが分かってきた。遺伝情報としてよく知られるDNAは人間の体を作り上げる設計図だが、RNAはその設計図に沿って、体を構成するたんぱく質を作り上げる際に必要な中間物質である。なかでも、mRNAは特定のたんぱく質を作る製造装置、miRNAはその活動を制御する役割を担っている。

通常これらのRNAは、血液中などに置かれると瞬く間に分解されてしまう。ただしエクソソームの中では、安定的に保護され何日間も保持される。しかも、ウイルスと同程度に小さいため、細胞の隙間を通って体中に行き渡る。こうした特徴から、体を形作る細胞同士が連携作業や情報伝達をする際のコミュニケーションツールとして機能している。実際、エクソソームには、郵便物と同様に、情報発信元の細胞の種類や場所、さらには送り先などが記されているのだ。まさに、人の体の今の状態や活動を知るための情報の宝庫と言える。

がん細胞から周囲の細胞への命令に
聞き耳を立て、早期発見・早期対処へ

エクソソームは、もちろん正常な細胞が活動するために機能している仕組みだ。しかしがん細胞のような異常を抱えた細胞は、この便利なコミュニケーションツールを活用しながら狡猾に活動している。

東京医科大学
医学総合研究所 分子細胞治療研究部門 教授
落谷 孝広氏

がんの早期発見に向けたmRNAやエクソソーム研究で世界をリードする、東京医科大学 医学総合研究所 分子細胞治療研究部門の落谷孝広教授は、「がん細胞から分泌されるエクソソームには、特定のmRNAが詰め込まれており、がん細胞が周囲の細胞を支配する手段として使われていることが分かってきました。しかも、こうしたがん細胞からのメッセージは、血液中に漏れ出てきているわけです。エクソソーム中のmRNA、miRNAの種類や量を読み取ることができれば、高精度の早期診断や治療に活用できる可能性があります」という。

さらに落谷教授は、「日本では、がん検診を受ける方の割合は40%に満たないのが現状です。エクソソームを活用した診断が可能になれば、健康診断で行う⾎液検査の項⽬の⼀つとして、あらゆる種類のがんの超早期診断が可能になることでしょう。社会的なインパクトは絶大で、リキッドバイオプシーの早期実用化への期待は極めて大きいと考えています」と訴えている。既に落谷教授の研究プロジェクトでは、約13種類のがんを早期発見できる技術の開発を進めているという。

エクソソームの迅速・簡単な抽出が
超早期診断実現の鍵を握る

潜在的インパクトが極めて大きいリキッドバイオプシーだが、より多くの人が、低コストで利用できる診断技術にするためには、解決しておくべき課題がいくつかある。その一つが、エクソソームを⾎液中から迅速かつ簡単に抽出する技術の確立である。

現在まで、リキッドバイオプシーを研究するラボでは、超遠心分離機で朝から晩まで血液を入れたサンプル容器を回して、エクソソームを抽出していた。この作業は、長い時間を要する手間のかかる作業であり、まとまった量の試料を作るには高価な超遠心分離機を何台も並べて動かす必要がある。エクソソームの抽出という診断の出だしで長い時間と高コストを要してしまうため、このままではリキッドバイオプシーは、大病院でしか実施できない、特別な診断手法になりかねない。これでは、せっかく早期診断できる画期的メリットが損なわれてしまう。

多孔質ガラスの構造を操り、確実に
エクソソームを捕捉抽出するフィルターを実現

AGCは、リキッドバイオプシーの実用化と普及に向けて解決すべきこの課題に挑んだ。そして開発したのが、エクソソームの捕捉フィルター「AGCスピンカラム」である(図2)。

図2 エクソソームの迅速・簡単な捕捉抽出を可能にするAGCスピンカラム

AGCスピンカラムとは、緻密な製造条件によって数十~数百ナノメートルオーダーの精密に制御された微細構造をもつガラスを用いた、エクソソーム捕捉フィルターである。このフィルターを取り付けた容器(スピンカラム)を使えば、卓上に置けるような小型の遠心機でも、わずか約10分でエクソソームを抽出できる。これまでにも樹脂製フィルターを利用したスピンカラムもあったが、フィルターの細孔径のバラつきが大きく、血液中の成分から、抽出のターゲットとなるエクソソームを確実かつ短時間で抽出することが困難だった。リキッドバイオプシーによる診断を、短時間かつ手軽にする画期的技術だと言える。

血液など体液の中には、約100nmのエクソソームの他に、赤血球や血小板などμmサイズの大きな成分や、計測時のノイズとなる死んだ細胞から出てきた核酸、たんぱく質など10nm以下の小さな成分が混じっている(図3)。このため、エクソソームを濾し取るフィルターとして使うためには、エクソソームよりも大きなモノは通さず、より小さなモノは円滑に通過するような、精密かつ均質に制御されたナノオーダー構造を持つガラスが必要になる。

図3 血液中の様々なサイズの成分の中から、エクソソームだけを選択的に抽出

技術本部 材料融合研究所 無機材料部
ガラス・セラミックス材料チーム マネージャー
山崎 秀司氏

開発に携わったAGC 技術本部 材料融合研究所 無機材料部 ガラス・セラミックス材料チーム マネージャーの山崎秀司氏は「求めるフィルターとして機能する最適な構造や特性を持つ材料設計技術は、まさにAGCの腕の見せどころだと言えます。多孔質ガラスの技術を応用し、これまでにない細かさと精度で微細構造を精密制御して製造する技術、さらに余分な成分がガラス表面に吸着することなく通過させるためのコーティング技術など、AGCがこれまで蓄積してきた技術を投入してAGCスピンカラムを完成させました」という。

実用化求める現場の声の
後押しで着実に歩を進める

AGCスピンカラムは、落谷教授のグループに積極的に評価をしてもらっており、実際に臨床サンプルを利用して良好な結果が得られているという。落谷教授は、「私は、忙しい臨床医が短時間でエクソソームを精製できる、一般的な小型の遠心分離装置を卓上に置いて使える手法を世界中、血眼になって探していました。早期診断の手段として、広く利用してもらえる技術にするために不可欠だと考えたからです。そして、実際にAGCのスピンカラムを利用してみると、短時間できっちりとエクソソームを抽出できることを確認できて、とても驚きました」と語る。

執行役員 事業開拓部長 兼 電子カンパニー
マルチマテリアル事業本部長 執行役員
髙田 聡氏

執行役員 事業開拓部長 兼 電子カンパニー マルチマテリアル事業本部長の髙田聡氏は「AGCスピンカラムは、なんとか実験室レベルでエクソソームを抽出できる状態にまでこぎつけることができました。今後は事業化を目指し、より多くの被験者に適用できるようにするための製品仕様の定義、品質管理に向けた良品と不良品を見分ける手法の確立など、一つひとつ詰めている状況です」と述べる。

現場からのAGCスピンカラムの活用を渇望する声は大きい。落谷教授は「私たちは、ステージ1で発見できても相対生存率が低い膵臓がんを、いち早く発見するための研究をしています。効率よくエクソソームを抽出するため、世界中から様々なカラムを集めて試しましたが、現時点で使えそうなのはAGCスピンカラムだけです。膵臓がんの早期診断をできるだけ早く実用化するため、AGCスピンカラムを活用したいと考えています」と力説する。

事業開拓部 インキュベーショングループ
マネージャー
木原 直人氏

事業化を担当する事業開拓部 インキュベーショングループ マネージャーの木原直人氏は、「これまでAGCは、ガラスの応用に関連した事業開拓を数多く経験してきましたが、医療分野の診断に関わる新規事業に挑むのは初めてです。このため、社外の方々とのつながりを重視して事業開拓を進めています。特に、実際に診断に携わる医師の先生方から、抱えている課題やアドバイスなどを聞く機会には、自分たちが開発している製品によって、より多くの人の命を救い、世の中に貢献できることを実感しています。大きなやりがいを感じながら、事業化に向けて取り組んでいます」という。実際に医療の現場で利用される日はそう遠くないことだろう。

エクソソームを治療に利用
がんになっても共存できる時代へ

エクソソームの活用領域は、診断だけでない。治療にも活用できる。近年、骨や血管、心筋細胞などに分化できる能力を持つ間葉系幹細胞から分泌されるエクソソームが、様々な疾患に対する治療効果を持つことが明らかになり、新たな疾患治療薬として開発が活発化している。特に再生医療での期待が大きい。さらに、がんの転移や薬剤耐性の仕組みにエクソソームが関与していることが判明してきており、その分泌の阻止や機能の無効化を狙う研究も進められている。こうした取り組みを創薬に結びつけることができれば、がんが致命的な病気にはならなくなる可能性すらある。

治療の分野へのAGCの貢献に対する期待も大きい。「エクソソームを治療に活用するうえでは、患者さんに投与できる医療品質のエクソソーム製剤をどのように生産・提供するかが重要になります。世界の動きは速く、既に医薬品の品質基準となっているGMPグレードを満たす生産体制で、エクソソーム製剤を大量生産する準備を整えている企業が複数あります。キーテクノロジーは、エクソソームを含む大量の液体の中から、効果的かつ効率的にエクソソームを取り分ける技術です。まさに、AGCスピンカラムの開発で培った技術と経験が利用できます。AGCには、ぜひそこにチャレンジしていただきたいと思います」と落谷教授は語る。

髙田氏は「AGCでは、バイオ関連のビジネスとして、製剤開発と量産を受託するCDMO(Contract Development and Manufacturing Organization)事業を行っています。こういったバイオ関連のビジネスにAGCが持つ素材の力をどう活かせるのか、スピンカラムはその可能性を探る先駆けとなる取り組みです。AGCがエクソソームを活用した診断に関わるどのような貢献ができるのか見極めていきたいと思います」と述べた。

落谷 孝広(おちや たかひろ)

1988年大阪大学大学院博士課程修了(医学博士)、同年大阪大学細胞工学センター文部教官助手。1991年米国ラホヤがん研究所(現・SFバーナム医学研究所)ポストドクトラルフェロー。1992年国立がんセンター研究所主任研究員、その後、同分子腫瘍学部室長、がん転移研究室独立室長を経て、2010年:国立がん研究センター研究所分子細胞治療研究分野、分野長、2018年よりプロジェクトリーダー、2019年より客員研究員となる。2018年4月より現職、東京医科大学 医学総合研究所 分子細胞治療研究部門 教授。日本細胞外小胞学会(JSEV)理事長。Web of Science が発表する世界の論文高引用率研究者1%に2019年より3年連続で選出。

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